Algunos anticuerpos pueden disminuir las defensas antivirales en personas con COVID grave - MC

Los defectos en las defensas inmunitarias inducidos por la proteína interferón están asociados con algunos casos graves de COVID-19. Un análisis de las muestras de sangre de los pacientes arroja luz sobre cómo los anticuerpos podrían contribuir a estos defectos.

Qué determina el grado de gravedad

La infección con el virus SARS-CoV-2 puede conducir a diversos resultados, que van desde la ausencia de síntomas hasta diversos grados de gravedad de la enfermedad, que van desde una enfermedad leve hasta la muerte. No está claro qué determina el grado de gravedad, pero cada vez hay más pruebas que apuntan a respuestas exacerbadas y anormales en la rama innata del sistema inmunológico como el principal impulsor de enfermedades graves. En Nature, Combes et al.1 presentan un estudio que investiga las características de la gravedad del COVID-19.

Los autores analizaron células, incluidas células inmunes, en muestras de sangre de 21 personas con COVID-19 y 25 personas no infectadas que estaban sanas o tenían una lesión pulmonar o dificultades respiratorias. Monitorearon la expresión génica durante el curso de la infección a medida que los pacientes desarrollaban lo que se categorizó como COVID-19 leve-moderado (que requirió una corta estadía en el hospital sin necesidad de cuidados intensivos o ventilación mecánica) o COVID-19 severo ( que requieren cuidados intensivos y ventilación mecánica). Los autores encontraron que las células de las personas con COVID-19 leve-moderado expresaban un conjunto distinto de genes cuya expresión depende de lo que se conoce como proteínas de interferón tipo I. Los interferones, moléculas que también se denominan citocinas, impulsan la expresión de genes que tienen un papel en la defensa antiviral.

Esta firma de expresión génica regulada por interferón no se observó en las células de personas con COVID-19 grave. En cambio, las células tenían una firma de expresión génica descrita como un programa inflamatorio de células mieloides S100A12 (S100A12 es una proteína expresada como parte de este programa). Una firma de S100A12 se identificó previamente como asociada con COVID-19 grave. Curiosamente, un programa similar está asociado con otra forma de enfermedad grave llamada sepsis, que se deriva de una respuesta inmune aberrante a la infección bacteriana.

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Un programa de expresión génica regulado por interferón puede ser crucial para la defensa contra la infección viral, por lo que la falta de activación de este programa en personas con COVID-19 grave proporcionó una pista de que el inicio defectuoso de esta vía podría contribuir a las diferencias observadas en la gravedad de la enfermedad. . Combes et al. por tanto, se propuso determinar el motivo de las diferencias. El primer sospechoso obvio fue el nivel de una proteína de interferón (IFN-α) en el plasma sanguíneo (sangre que carece de su contenido celular). Los autores no encontraron diferencias notables en los niveles de IFN-α con diferente gravedad de la enfermedad. Sin embargo, existen otros tipos de proteína de interferón que los autores no midieron.

A continuación, los autores centraron su atención en los anticuerpos. Los anticuerpos contra el SARS-CoV-2 tienen un papel protector en la respuesta inmune natural a este virus, y los anticuerpos dirigidos al virus se han utilizado como tratamientos de COVID-19. De hecho, parte de la justificación del uso de las vacunas actualmente disponibles es impulsar la generación de tales anticuerpos. Los autores encontraron que el nivel de anticuerpos contra el pico del SARS-CoV-2 y las proteínas de la nucleocápsida era mayor en personas con enfermedad grave que en aquellas con COVID-19 leve-moderado. Además, los niveles elevados de anticuerpos se correlacionaron negativamente con la presencia de células que expresan un programa de expresión génica regulado por interferón.

El enigma de una respuesta de interferón amortiguada en el COVID-19 grave

Para buscar un eslabón perdido entre los niveles de anticuerpos, interferón y la gravedad de COVID-19, Combes y sus colegas utilizaron un sistema in vitro. Tomaron células inmunitarias de la sangre de personas sanas y las expusieron a muestras de plasma sanguíneo de personas con COVID-19 leve-moderado o grave. Luego, los autores estimularon las células inmunes con IFN-α, para determinar si se desarrolló una respuesta antiviral. Descubrieron que la presencia de plasma de personas con enfermedad grave bloqueaba la inducción de genes que responden al interferón. Sin embargo, si este plasma se trató para agotarlo de anticuerpos, la expresión génica mediada por interferón se restableció en estas células inmunes.

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Curiosamente, en un estudio anterior de 987 individuos con COVID-19 grave, 135 (13,7%) tenían anticuerpos anti-interferón que podrían mitigar la inducción de genes inducidos por interferón. Sin embargo, dado que la mayoría de las personas en ese estudio no tenían anticuerpos anti-interferón, la presencia de tales anticuerpos por sí sola no podría explicar completamente el desarrollo de COVID-19 grave. De hecho, Combes et al. encontraron anticuerpos anti-interferón con una frecuencia igualmente baja en las muestras que habían obtenido de los pacientes.

En un intento por explicar el enigma de una respuesta de interferón amortiguada en el COVID-19 grave, los autores consideraron varios aspectos de la función de los anticuerpos. Un anticuerpo consta estructuralmente de dos unidades funcionales: una región variable que reconoce al agente causante de la enfermedad y una región constante (denominada Fc) que se acopla a los receptores Fc en la superficie de las células inmunes. Esta última interacción puede ayudar a moldear la respuesta inmune. Durante el curso de una enfermedad, las características de los anticuerpos producidos cambian para regular las defensas inmunitarias. Un aspecto de estos cambios es una alteración en el componente Fc del anticuerpo que afecta a qué receptores Fc están comprometidos. Por ejemplo, la interacción con los receptores Fc CD64, CD16 y CD32 puede regular cómo el sistema inmunológico elimina las infecciones bacterianas y virales.

Combes y sus colegas investigaron si la participación del receptor Fc tiene un papel en la reducción de las respuestas mediadas por interferón en el COVID-19 grave. Utilizando células inmunes de donantes sanos expuestos a IFN-α y plasma de personas con COVID-19 grave, bloquearon individualmente los receptores Fc CD64, CD16 y CD32. Solo el bloqueo de CD32 permitió la expresión de genes regulados por interferón.

El receptor CD32 Fc existe en dos formas: CD32A y CD32B. La participación de CD32A activa el sistema inmunológico, mientras que CD32B amortigua las respuestas inmunitarias6. Combes y sus colegas demostraron que la inhibición de la expresión génica regulada por interferón se debía a CD32B. Por lo tanto, concluyen que las personas con COVID-19 grave desarrollan anticuerpos que se relacionan con los receptores CD32B Fc y, por lo tanto, embotan las respuestas de defensa mediadas por interferón.

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En apoyo de esta conclusión, un estudio anterior demostró que las personas con COVID-19 moderado y grave desarrollan una respuesta de anticuerpos diversa en términos de las regiones Fc reclutadas, con la presencia de anticuerpos específicos de picos que involucran a CD32B como un predictor principal de la gravedad de la enfermedad. . Queda por descubrir qué determina esta diferencia en el tipo de anticuerpo entre COVID-19 severo y moderado.

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Es tentador especular que cambiar el dominio Fc por uno que involucre a CD32B es un mecanismo utilizado por el sistema inmunológico para detener una intensa respuesta inmunitaria al SARS-CoV-2. Sería interesante investigar si tales mecanismos están implicados en otros tipos de infección viral y, de ser así, si tienen un papel beneficioso o perjudicial. Es de destacar que también se han informado ejemplos de infección por SARS-CoV-2 que genera anticuerpos que se vuelven contra el huésped. Las personas con COVID-19 pueden desarrollar anticuerpos dirigidos contra los ácidos nucleicos8 y las proteínas del huésped.

Es importante recordar que aún no sabemos si, en personas con COVID-19 grave, este fenómeno mediado por anticuerpos es perjudicial (al suprimir una vía antiviral natural, permitiendo la replicación incontrolada del virus) o beneficioso (al reducir los efectos tóxicos de un virus). potente respuesta antiviral). Dicho esto, estos resultados plantean la posibilidad de que la terapia para bloquear CD32B restaure parcialmente las respuestas al interferón en personas con enfermedades graves. Sin embargo, antes de considerar las aplicaciones terapéuticas, se deben seguir los siguientes pasos. Estos resultados deben confirmarse en un grupo más grande de pacientes, el proceso debe examinarse en otros tipos de tejido en el que se encuentra el virus (en lugar de solo en las muestras de sangre), y se necesita una explicación más completa de los mecanismos que subyacen a estos recomendaciones.

Con varias vacunas anti-SARS-CoV-2 aprobadas actualmente, será útil determinar el perfil de anticuerpos que provoca la vacunación y compararlo con el perfil que se desarrolla durante la infección por SARS-CoV-2. Tal comparación ayudaría a revelar los controles y equilibrios utilizados por el sistema inmunológico para ayudarnos a mantenernos con vida durante una infección grave.

Fuente: Nature