Inicio CIENCIA Regiones humanas aceleradas: ¿Qué nos hace humanos?

Regiones humanas aceleradas: ¿Qué nos hace humanos?

Autor: María Girbés Mínguez es estudiante de doctorado en el Centro de Neurobiología Molecular de Hamburgo (ZMNH) / UKE (Centro Médico Universitario de Hamburgo-Eppendorf)

¿Qué nos diferencia de nuestros parientes más cercanos y cómo se originan estas diferencias? 

Los científicos están tratando de responder a esta pregunta comparando nuestra información genómica y la de nuestros parientes más cercanos. Sin embargo, estamos lejos de tener una explicación genómica que justifique las diferencias fenotípicas observadas.

Regiones aceleradas humanas (HAR)

Sin embargo, algunos hallazgos nos acercan a una respuesta. Después de que se publicara el genoma del chimpancé en 2005, la Dra. Katherine S. Pollard y su equipo analizaron estos datos genómicos y los compararon con el genoma humano. Desarrollaron un programa de computadora para identificar regiones del genoma muy diferentes entre chimpancés y humanos, pero muy conservadas entre chimpancés y otras especies de vertebrados. Estas regiones predecirían una pérdida o modificación de funciones importantes para la generación de nuestra especie, ya que evolucionamos de nuestro ancestro común con los chimpancés. Estas secuencias han llegado a conocerse como regiones humanas aceleradas (HAR) 3.

Lo más sorprendente de los HAR es que la mayoría de ellos se encuentran en regiones conocidas popularmente como “ADN basura”. Estas son regiones de ADN que no codifican proteínas y, muy probablemente, desempeñan un papel en la regulación genética. ¿Qué pudo haber hecho que los HAR se conservaran tanto a través de la evolución de los mamíferos, pero fueran tan diferentes en los humanos? De hecho, los cinco HAR que cambian más rápidamente tienen 26 veces más sustituciones en humanos en comparación con los chimpancés que en los HAR de chimpancés en comparación con los ratones, aunque los humanos están más relacionados con los chimpancés que los chimpancés con los ratones.

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Curiosamente, la mayoría de los HAR (76%) parecen ser seleccionados positivamente a través de la evolución, lo que significa que resultaron ser variantes genéticas ventajosas que prevalecieron y tuvieron éxito en la población. Los chimpancés y los humanos divergieron hace ~ 8 millones de años, y todavía compartimos alrededor del 99% de nuestro genoma, lo que sugiere que la base genética de las diferencias morfológicas debe provenir principalmente de regiones que regulan la expresión génica, con el potencial de causar enormes cambios morfológicos.

Sorprendentemente, se han encontrado HARs localizados en regiones intergénicas e intrones, que podrían ser secuencias reguladoras como potenciadores o silenciadores de la expresión génica, lo que implica que las diferencias presentes en los HAR humanos probablemente produzcan cambios importantes en la expresión génica.

HAR en humanos arcaicos

Un interesante estudio tuvo como objetivo cuantificar el grado de similitud entre los HAR de los humanos modernos y los de los miembros arcaicos del género Homo (neandertales y denisovanos) 6. Su estudio observó pequeñas diferencias (8,3%) entre los HAR de los homínidos arcaicos y los humanos modernos, lo que significa que la mayor parte de la divergencia debe haber tenido lugar antes de hace 500.000 años y podría haber sido un evento determinante en la formación del género Homo.

Sin embargo, alrededor del 10% de las mutaciones en HAR son polimórficas, lo que significa que un subconjunto de personas porta la versión mutada, mientras que otras tienen la secuencia de ADN observada en los chimpancés. Estos cambios en los HARs ocurrieron recientemente en la evolución humana y su ocurrencia indica que son anteriores a las migraciones de los humanos hace unos 60.000 años.

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HAR y trastornos cerebrales

Otras líneas de investigación destinadas a investigar si los genes mutados que se encuentran en pacientes con esquizofrenia se encuentran a menudo muy cerca de los HAR y, por lo tanto, podrían estar regulados por los HAR9. Dado que la esquizofrenia es un trastorno cerebral que altera las funciones mentales elevadas características de los humanos modernos, los autores esperaban que los genes o las regiones reguladoras involucradas en la patogénesis de la esquizofrenia fueran exclusivos del cerebro humano.

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Los autores encontraron de hecho que los genes mutados en pacientes con esquizofrenia estaban muy cerca de los HAR. Dado que es probable que los genes próximos a los HAR estén regulados, esto sugiere importantes funciones funcionales de los HAR en la arquitectura genética de la esquizofrenia. Los autores no se detuvieron aquí, sino que evaluaron cuáles de estos genes asociados a la esquizofrenia en las proximidades de los HAR estaban además altamente conservados en primates, y encontraron que esos genes eran los más conservados.

Estos resultados podrían parecer contradictorios, pero implican que los HAR son regiones que evolucionaron de manera divergente en el linaje humano bajo selección positiva, y que los genes que son funcionalmente importantes para los humanos obtuvieron una nueva regulación de la transcripción gracias a los HAR.

Además, los investigadores que investigan las variantes genéticas presentes en pacientes con autismo, descubrieron que estas variantes genéticas a menudo se encuentran en HARs10. Además, estos HARs particulares parecen interactuar con proteínas que regulan la expresión génica en el cerebro y son de gran importancia para varios procesos intracelulares no solo durante el desarrollo, sino también durante el correcto funcionamiento en la edad adulta.

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Descubriendo las funciones de los HAR

Los investigadores están explorando las posibles funciones de los HAR y el papel que podrían haber desempeñado en la evolución humana, pero aún queda un largo camino por recorrer. Afortunadamente, los recientes descubrimientos en biotecnología están resultando útiles, ya que es posible obtener diferentes tipos de células de nuestros parientes más cercanos después de obtener células de la piel (fibroblastos), reprogramarlas para que se conviertan en células madre pluripotentes (células que pueden diferenciarse en diferentes tipos de células), y editar su ADN para obtener células cerebrales, cardíacas o hepáticas modificadas. Incluso es posible generar un modelo de diferenciación de la corteza humana utilizando fibroblastos humanos como punto de partida. Estas células permiten a los investigadores observar los cambios en las redes reguladoras de genes causados ​​por los HAR en los contextos de primates y humanos, y los efectos sobre el desarrollo y las funciones neuronales.

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Estas direcciones de investigación pueden hacer avanzar nuestra comprensión y resolver el rompecabezas de lo que nos hace humanos y cómo las limitaciones de la evolución moldearon nuestra naturaleza.

Fuente: Mappingignorance

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